BRIEFING DOCUMENT : VALIDATION DES PROCÉDURES ANALYTIQUES (ICH Q2(R2))

Date : 16 mai 2024

Source : ICH Harmonised Guideline, Validation of Analytical Procedures, Q2(R2), Final Version, Adoptée le 1er novembre 2023.

URL : https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q2R2_Guideline_2023_1130.pdf

Introduction et Objectif

Ce document présente une synthèse des principaux thèmes et idées clés de la directive ICH Q2(R2) sur la validation des procédures analytiques. L’objectif principal de cette directive est de fournir des éléments à considérer lors de la validation des procédures analytiques incluses dans les demandes d’enregistrement de médicaments à usage humain. La validation est une étape cruciale du cycle de vie d’une procédure analytique, comme décrit dans l’ICH Q14 Analytical Procedure Development. L’ICH Q2(R2) guide sur la sélection et l’évaluation des différents tests de validation. Il vise également à harmoniser la terminologie entre les différentes pharmacopées et documents des autorités réglementaires des régions ICH.

L’objectif fondamental de la validation d’une procédure analytique est de « demonstrate that the analytical procedure is fit for the intended purpose » (démontrer que la procédure analytique est appropriée à son usage prévu). La directive fournit des orientations générales sur les études de validation pour les procédures analytiques.

Champ d’Application

La directive s’applique aux « analytical procedures used for release and stability testing of commercial drug substances and products, hereafter referred to as ‘products’ » (procédures analytiques utilisées pour les tests de libération et de stabilité des substances et produits médicamenteux commerciaux, ci-après dénommés « produits »). Bien que principalement axée sur ces applications, les principes peuvent être pertinents pour d’autres types d’analyses.

Le document souligne que des approches autres que celles présentées dans cette directive peuvent être acceptables si elles sont « applicable and acceptable with appropriate science-based justification » (applicables et acceptables avec une justification scientifique appropriée). Il incombe au demandeur de concevoir les études et le protocole de validation les plus adaptés à son produit.

Considérations Générales pour la Validation

• Étude de Validation d’une Procédure Analytique : Une étude de validation doit fournir des preuves suffisantes que la procédure analytique atteint ses objectifs. Ces objectifs sont définis par un ensemble approprié de caractéristiques de performance et de critères de performance associés, qui peuvent varier en fonction de l’usage prévu de la procédure et de la technologie choisie. La Figure 1 du document illustre la conception et l’évaluation d’une étude de validation.

  
  

• Validation Durant le Cycle de Vie : Les procédures validées peuvent nécessiter des changements au cours de leur cycle de vie, entraînant potentiellement une revalidation partielle ou complète. Une approche basée sur la science et le risque doit justifier la nécessité d’une revalidation pour chaque caractéristique de performance affectée par le changement. Le transfert de procédures analytiques validées entre laboratoires doit également être considéré dans le contexte du cycle de vie analytique et peut nécessiter une revalidation et/ou une analyse comparative d’échantillons représentatifs. La co-validation peut être utilisée pour démontrer que la procédure répond aux critères prédéfinis dans différents laboratoires.

  
  

• Domaine de Validité (Reportable Range) : Le domaine de validité comprend toutes les valeurs, du résultat rapportable le plus bas au plus haut, pour lesquelles il existe un niveau approprié de précision et d’exactitude. Il est généralement exprimé dans la même unité que le critère d’acceptation de la spécification. Dans certains cas, le domaine de validité peut être déterminé à l’aide d’une ou plusieurs gammes de travail appropriées.

  
  

• Démonstration des Propriétés Indicatrices de Stabilité : La capacité d’une méthode à mesurer avec précision et spécificité la concentration d’un analyte d’intérêt en présence de produits de dégradation, d’excipients et d’autres impuretés doit être démontrée si la méthode est utilisée pour évaluer la stabilité.

  
  

• Considérations pour les Procédures Analytiques Multivariées : La validation des procédures multivariées, où un résultat est obtenu à partir d’un modèle de calibration utilisant plusieurs variables d’entrée, nécessite de considérer la calibration, les tests internes et la validation proprement dite. Le développement et la validation sont généralement réalisés en deux phases : le développement du modèle (calibration et tests internes) et la validation du modèle (utilisation d’un ensemble de validation indépendant).

  
  

Tests de Validation, Méthodologie et Évaluation

La Section 3 détaille les tests de validation pour différentes caractéristiques de performance :

• Spécificité/Sélectivité :

  
  

• Objectif : Démontrer la capacité de la procédure à mesurer sans ambiguïté l’analyte d’intérêt en présence d’autres composants (impuretés, excipients, matrice, etc.).

  
  

• Méthodologies : Absence d’interférences (avec le produit, le tampon, la matrice, entre les pics d’intérêt), comparaison avec une procédure orthogonale (principe de mesure différent), justification inhérente à la technologie (ex : résolution isotopique en spectrométrie de masse).

  
  

• Données Recommandées : Résultats comparatifs avec un matériau de référence et des échantillons ne contenant pas l’analyte pour les tests d’identification. Pour les essais, la pureté et les tests d’impuretés, des données représentatives (chromatogrammes, spectres, etc.) doivent démontrer la spécificité, avec un étiquetage approprié des composants. Pour les techniques de séparation, une discrimination appropriée doit être étudiée (ex : résolution de deux composants proches en chromatographie). Pour les techniques sans séparation, l’utilisation de matériaux de référence peut démontrer la spécificité. « For assay or potency, discrimination of the analyte in the presence of impurities and/or excipients should be demonstrated. » (Pour l’essai ou la puissance, la discrimination de l’analyte en présence d’impuretés et/ou d’excipients doit être démontrée.)

  
  

• Domaine de Validité (Range) :

  
  

• Objectif : Définir l’intervalle entre les résultats les plus bas et les plus hauts pour lesquels la procédure analytique présente un niveau approprié de réponse, d’exactitude et de précision.

  
  

• Méthodologies : Évaluation directe des résultats rapportables à l’aide d’un modèle de calibration approprié (linéaire, non linéaire, multivarié). Le domaine de validité peut être validé en utilisant une ou plusieurs gammes de travail.

  
  

• Validation des Limites Inférieures : La limite de détection (LD) et la limite de quantification (LQ) peuvent être estimées par évaluation visuelle, par le rapport signal/bruit (3:1 pour la LD, 10:1 pour la LQ), ou par le biais de l’écart-type de la réponse et de la pente de la courbe de calibration. La LQ peut également être validée directement par des mesures d’exactitude et de précision aux faibles concentrations. « For impurity tests, the QL for the analytical procedure should be equal to or below the reporting threshold. » (Pour les tests d’impuretés, la LQ de la procédure analytique doit être égale ou inférieure au seuil de déclaration.)

  
  

• Exactitude et Précision :

  
  

• Exactitude (Accuracy) : Exprime la proximité d’accord entre la valeur acceptée comme valeur vraie ou valeur de référence acceptée et la valeur ou l’ensemble des valeurs mesurées. Elle doit être établie sur l’ensemble du domaine de validité.

  
  

• Méthodologies : Comparaison avec un matériau de référence, étude d’ajout (spiking study), comparaison avec une procédure orthogonale.

  
  

• Données Recommandées : L’exactitude doit être rapportée comme le pourcentage de récupération de l’analyte, soit comme la différence entre la moyenne et la valeur vraie acceptée, avec un intervalle de confiance approprié. Pour les procédures multivariées quantitatives, des métriques comme l’erreur quadratique moyenne de prédiction (RMSEP) sont utilisées.

  
  

• Précision (Precision) : Exprime la proximité d’accord entre une série de mesures obtenues par des échantillonnages multiples du même échantillon homogène dans des conditions prescrites. Elle est considérée à trois niveaux :

  
  

• Répétabilité (Repeatability) : Précision dans les mêmes conditions opératoires sur un court intervalle de temps (précision intra-essai). Elle doit être évaluée avec un minimum de 9 déterminations couvrant le domaine de validité (ex : 3 concentrations/3 réplicats) ou un minimum de 6 déterminations à 100% de la concentration du test.

  
  

• Précision Intermédiaire (Intermediate Precision) : Variations intra-laboratoire (différents jours, conditions environnementales, analystes, équipements). L’étendue de son évaluation dépend des conditions d’utilisation prévues de la procédure.

  
  

• Reproductibilité (Reproducibility) : Précision entre laboratoires (études interlaboratoires), généralement non requise pour les soumissions réglementaires mais considérée pour la standardisation des méthodes (ex : pharmacopées).

  
  

• Données Recommandées : La précision est généralement exprimée en termes d’écart-type, d’écart-type relatif (coefficient de variation) des séries de mesures.

  
  

• Robustesse (Robustness) :

  
  

• Objectif : Évaluer la capacité de la procédure analytique à rester inchangée par de petites variations délibérées des paramètres de la procédure et fournir une indication de sa fiabilité lors de son utilisation normale.

  
  

• Méthodologies : Évaluation des effets de variations délibérées des paramètres analytiques (ex : pH, température, débit de la phase mobile). La robustesse est généralement évaluée lors du développement (ICH Q14).

  
  

• Les résultats de l’évaluation de la robustesse peuvent être soumis avec les données de développement ou tenus à disposition sur demande.

  
  

Glossaire

La Section 4 fournit un glossaire détaillé des termes clés utilisés dans la directive, visant à clarifier les définitions et à faciliter une compréhension commune. Des définitions sont fournies pour des termes tels que Exactitude, Procédure Analytique, Limite de Détection, Limite de Quantification, Domaine de Validité, Spécificité/Sélectivité, etc., ainsi que pour les termes spécifiques aux procédures multivariées (ex : Ensemble de Calibration, Échantillon Indépendant, Validation du Modèle).

Annexes

• Annexe 1 : Sélection des Tests de Validation : Fournit un tableau (non reproduit ici) aidant à la sélection des tests de validation appropriés en fonction du type de procédure analytique (identification, essai, test de pureté, test d’impuretés) et du caractère quantitatif ou limite du test.

  
  

• Annexe 2 : Exemples Illustratifs pour les Techniques Analytiques : Présente des exemples spécifiques de méthodologies de validation pour différentes techniques analytiques, notamment les techniques de séparation (HPLC, GC, CE), les techniques non séparatives (dosage biologique, ELISA, qPCR, RMN quantitative), la mesure de la taille des particules et les procédures analytiques NIR et LC/MS quantitatives. Ces exemples illustrent l’application des principes de validation aux contextes analytiques spécifiques. Par exemple, pour les techniques de séparation pour les impuretés ou l’essai, le tableau met en évidence la nécessité de démontrer l’absence d’interférences pertinentes, la précision (répétabilité et précision intermédiaire), l’exactitude (par comparaison avec un matériau de référence ou une procédure orthogonale, ou par études d’ajout pour les impuretés), et la validation du modèle de calibration et des limites inférieures du domaine de validité.

  
  

Références

La Section 5 liste les documents ICH pertinents, notamment ICH Q10 (Système de Qualité Pharmaceutique), ICH Q14 (Développement de la Procédure Analytique) et ICH M4Q (Document Technique Commun pour l’Enregistrement des Médicaments à Usage Humain).

Conclusion

La directive ICH Q2(R2) fournit un cadre harmonisé et des principes fondamentaux pour la validation des procédures analytiques utilisées dans le contrôle qualité des médicaments. Elle met l’accent sur l’importance de démontrer que chaque procédure est adaptée à son usage prévu à travers l’évaluation appropriée des caractéristiques de performance telles que la spécificité, le domaine de validité, l’exactitude, la précision et la robustesse. La révision Q2(R2) intègre des considérations pour les procédures analytiques modernes, y compris les approches multivariées, et renforce l’importance d’une approche basée sur le cycle de vie et la justification scientifique. Les exemples illustratifs de l’Annexe 2 offrent des conseils pratiques pour l’application de ces principes à diverses techniques analytiques.